Вирус папилломы
человека

Не все вирусы опасны для человека — есть те, от которых страдают только животные или растения. Не все из тех вирусов, что наносят вред человеку, могут приводить к тяжелым последствиям. Но есть одна генетическая группа вирусов, которые могут не только привести к раку, но в конечном итоге — и к смерти от этого рака. В этом разделе речь пойдет об одном семействе онкогенных вирусов — о вирусах папилломы человека. Для простоты эту группу называют словом в единственном числе: вирус папилломы человека (ВПЧ).

ВПЧ вызывает опухоли кожи и слизистых оболочек. Типы ВПЧ делят на три группы:

• те, которые поражают слизистые оболочки и кожу половых органов, ануса, органов речевого тракта,
• те, которые поражают слизистые оболочки полости рта и дыхательных путей,
• те, которые поражают кожу за пределами области гениталий,
• те, которые поражают людей с редким генетическим заболеванием Epidermodysplasia verruciformis.

При Epidermodysplasia verruciformis люди часто заражаются многими типами ВПЧ, а в течение жизни у них развиваются некоторые типы рака кожи [57]. Хорошая новость заключается в том, что заболевание встречается крайне редко, а также в том, что если вы не знакомы с этим словосочетанием, то и заболевания у вас нет. Несмотря на то, что ВПЧ играет свою роль в развитии рака у этих людей, их группа типов ВПЧ отличаются от первых двух групп. К сожалению, прививок от типов ВПЧ, которыми заражаются пациенты с Epidermodysplasia verruciformis, не существует, поэтому наш спецпроект рассказывает только о тех типах, от которых можно защититься прививкой.

• во время всех видов сексуальных взаимодействий, даже просто во время прикосновений половых органов друг к другу
• при тесном телесном контакте
• иногда — от матери к новорожденному во время естественных родов

Источник [58]

Когда говорят о вирусе папилломы человека, в первую очередь подразумевают, что он вызывает дисплазию шейки матки, которая без диагностики и лечения превращается в рак шейки матки (РШМ). В научной литературе также используется термин карцинома шейки матки, то есть уточняется, какой именно рак шейки матки имеется в виду. На самом деле почти все случаи рака шейки матки — это карциномы (плоскоклеточные и аденокарциномы), то есть они образуются из клеток эпителия, которые выстилают наши органы [59]. Мы будем прибегать к обоим терминам в зависимости от того, какой термин использовался в источнике.

В 2018 году 100 % новых случаев карциномы шейки матки (а именно 570 000 новых случаев) и плоскоклеточной карциномы ануса (29 000 новых случаев) были связаны с вирусом папилломы человека [2]. Это значит, что этих заболеваний просто не бывает без ВПЧ. Однако есть и другие заболевания, развитию которых способствует этот вирус, но атрибутивный риск для них уже ниже. Из онкологических это карцинома ротоглотки, рак ротовой полости, рак гортани, карциномы пениса, влагалища и вульвы. Поскольку для этих заболеваний ВПЧ обнаруживается уже не в 100 % случаев, главная цель рекомендаций прививаться от ВПЧ — это прежде всего профилактика именно рака шейки матки. Предотвращение всех остальных ВПЧ-ассоциированных онкозаболеваний — это побочная цель прививки от ВПЧ. Кстати, вирус вызывает не только рак, но ещё и малоприятные заразные аногенитальные кондиломы, которые отрицательно влияют на половую жизнь и снижают качество жизни в целом [60].

Всего известно более 100 типов вируса папилломы человека, как утверждает ВОЗ [60]. Однако по некоторым данным выделяют 200 типов [62]. Из них как минимум 14 типов высокоонкогенные, то есть они вызывают онкологические заболевания, а не что-то иное. Высокоонкогенные типы отличаются от остальных тем, что для их жизненного цикла характерна экспрессия белков Е4, Е5, Е6 и Е7 [62]. Эти белки перестраивают работу клеток на воспроизводство вируса. Также перечисленные белки помогают клеткам, инфицированным ВПЧ, скрываться от иммунной системы. На 16-й и 18-й типы приходится 68,4 % случаев рака шейки матки в США, а на 16-й, 18-й, 31-й, 33-й, 45-й, 52-й и 58-й типы — 87,1 % случаев [63].

ВПЧ инфицирует клетки кожи и слизистых оболочек. Поскольку в многослойном плоском эпителии ткани обновляются регулярно, это способствует тому, что ВПЧ в результате микротрения проникает в глубокий, базальный, слой эпителия, отчего в этих клетках развивается длительная персистирующая инфекция [64].

В инфицированном эпителии может нарушаться слоистость — это называют цервикальной интраэпителиальной неоплазией (CIN), а также дисплазией шейки матки. В зависимости от того, какая доля клеток эпителия поражена, выделяют три степени CIN. При CIN1 вероятность регрессии, то есть спонтанного и самостоятельного исчезновения дисплазии, составляет 90 % [60]. Вероятность регрессии CIN2 и CIN3 ниже, и напротив, вероятность того, что эти дисплазии в конечном итоге превратятся в рак, выше. Именно поэтому CIN2 и CIN3 также называют дисплазиями тяжелой степени, или истинным предраком шейки матки.

Примерно у 60 % женщин с подтвержденной ВПЧ-инфекцией вырабатываются антитела против ВПЧ (ВПЧ-серопозитивные). Однако в настоящий момент нет убедительных данных о том, что эти антитела защищают от повторного заражения [65].

В России прививка от вируса папилломы человека не входит в национальный календарь прививок, но для детей может быть доступна по региональным календарям, территориальным и региональным программам (подробнее — ниже) [38]. Также не существует нормативно-правовых документов, которые затрагивали бы вакцинацию против ВПЧ. В 2017 году Союз педиатров России опубликовал руководство “Вакцинопрофилактика заболеваний, вызванных вирусом папилломы человека” [66], однако в связи с бюрократическими особенностями Министерства здравоохранения РФ данное руководство не включено и не может быть включено в классификатор клинических руководств и рекомендаций [67]. Поэтому рекомендации в этом разделе основаны на зарубежных руководствах.

К сожалению, современные рекомендации не учитывают ситуации, когда у девочки, девушки, женщины по каким-либо причинам нет шейки матки. Несмотря на то, что очевидным образом рак шейки матки невозможен, когда её нет (а профилактика РШМ, напомним, является главной целью прививки против ВПЧ), всё равно остается вероятность других заболеваний, связанных с ВПЧ. Обсудите с врачом целесообразность прививки от ВПЧ в вашем случае и прочтите о том, какие типы раков, кроме рака шейки матки, вызывает ВПЧ, а ниже — что известно о том, как эти другие типы предотвращать.

Вакцины

В России зарегистрировано две вакцины против ВПЧ. Они производятся за рубежом и называются “Гардасил” [68] и “Церварикс” [69]. “Церварикс” защищает от 16-го и 18-го типов ВПЧ, которые в США вызывают 68,4 % случаев рака шейки матки [63]. “Гардасил”, зарегистрированный в России, защищает не только от 16-го и 18-го типа, но также и от 6-го и 11-го, которые вызывают кондиломы, или бородавки, на половых органах и в анусе.

За рубежом также есть 9-валентная вакцина от ВПЧ, которая защищает от 9 типов: 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 и 58 [70]. Тем взрослым, кто может себе позволить привиться за рубежом, можно запланировать прививку вакциной Gardasil 9 во время поездки. Однако не стоит расстраиваться, если такой возможности нет, поскольку, как мы упоминали выше, 16-й и 18-й типы, от которых защищают 4-валентный “Гардасил” и 2-валентный “Церварикс”, ответственны за 68,4 % случаев рака шейки матки.

Если речь идет о прививке для подростка, то лучше сейчас привиться теми вакцинами, которые доступны в России, чем ждать поездок. Кроме того, курс вакцинации недешёвый, а подростки, в отличие от взрослых, могут попробовать привиться бесплатно, о чем подробнее расскажем ниже. Кроме того, не стоит медлить ещё и потому, что число доз в курсе вакцинации прямо пропорционально зависит от возраста.

Схемы для вакцин, зарегистрированных в России

Детям и подросткам

К сожалению, в российский календарь прививок вакцинация от ВПЧ не входит, но в некоторых регионах можно попробовать привиться бесплатно. Календари прививок других стран чаще всего рекомендуют [71] прививать подростков с 9 до 14 лет, так как вакцинация наиболее эффективна до начала половой жизни [72]. Если не сделать вакцинацию по календарю, то можно догнать позже. Схемы вакцинации для зарегистрированных в России вакцин даны выше.

Детям с иммунокомпрометированными состояниями, в том числе детям с ВИЧ-инфекцией, рекомендуется делать три дозы в любом возрасте [73]. Детям, которые подвергались сексуальному насилию и домогательствам, нужно начинать вакцинацию в девять лет. Во время беременности прививку рекомендуют отложить до послеродового периода, но анализ на беременность перед прививкой проводить не нужно.

Важно: с 15 лет (или с 16 лет, если вы страдаете наркоманией) решение о вакцинации вы принимаете сами, и согласия родителей на прививку не требуется в соответствии с п. 2 ст. 54 Федерального закона от 21.11.2011 №323-ФЗ „Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации“ [74].

Видеокомментарий акушера-гинеколога Дарьи Бурмакиной о прививке от ВПЧ для подростков

Прививка детям от ВПЧ бесплатно

В России часть прививок обеспечивает государство, и пациенты могут получить их бесплатно. Главный документ, в котором перечисляются бесплатные прививки, называется Национальный календарь профилактических прививок, который для краткости мы будем называть «профилактическим» календарем [38]. Вакцинация от вируса папилломы человека не входит ни в «профилактический» календарь прививок, ни в календарь по эпидемическим показаниям [75].

Но это не повод отчаиваться! Дети могут попробовать привиться от ВПЧ бесплатно по региональным календарям, территориальным и региональным программам. Самый простой вариант — региональный календарь. Это означает, что субъект РФ на довольно длительное время взял обязательство финансировать из регионального бюджета несколько дополнительных прививок. Региональные календари есть далеко не во всех регионах. Также бывают региональные программы по вакцинации от конкретных заболеваний, в том числе от вируса папилломы человека. Это значит, что дополнительно к национальному календарю будут прививать только от определенного заболевания только в данном регионе.

Есть и такое понятие, как территориальная программа. Каждый субъект РФ в конце каждого года выпускает и публикует местный закон о бесплатной медицинской помощи на территории этого субъекта, которая будет оказана в следующем году, и о планах на следующие два года.

Чтобы узнать, можно ли в вашем субъекте РФ привиться бесплатно от ВПЧ (если вы подросток) или можно ли привить вашего ребенка (если вы родитель), то начните с поиска регионального календаря. Если в вашем регионе такого нет или в нём не предусмотрена вакцинация против ВПЧ, то найдите территориальную программу, а в ней — упоминание ВПЧ / вируса папилломы человека / папилломавирусной инфекции. Если в этом документе указано, что вакцинация против ВПЧ проводится за счет средств регионального бюджета, то можно смело просить её в поликлинике или школе. Если территориальная программа не включает вакцинацию против ВПЧ, то попробуйте найти региональную программу по вышеуказанным ключевым словам.

К сожалению, нередко оказывается, что о наличии вакцины сам медперсонал узнает от осведомленного пациента, поначалу нередко утверждая, что подобных вакцин у них нет, никогда не было и не будет. Если вакцинация в вашем регионе предусмотрена региональным календарем, территориальной или региональной программой, но вам в ней отказывают, то это снова не повод опускать руки. О том, как добиться бесплатной вакцинации в этом случае, мы в АНО “Коллективный иммунитет” рассказываем на своем сайте [108].

Прививаться ли мальчикам?

Кратко: да

Прививаться от вируса папилломы человека нужно всем подросткам, в том числе мальчикам и юношам. Вакцинацию мальчиков и юношей не всегда включают в национальные программы [71]. В первую очередь это связано с финансовыми возможностями государства. Защита от раков, связанных с ВПЧ, с точки зрения эпидемиологии актуальнее для девочек и девушек, чем для мальчиков и юношей. Однако индивидуальная защита важна также для мальчиков и юношей. Кроме того, вакцинация мальчиков может быть полезной для защиты их будущих партнерш [76].

Прививаться ли взрослым женщинам?

Кратко: до 26 лет — да, всем. От 27 до 45 лет — женщинам с угнетенным иммунитетом; курящим табак или марихуану; девственницам; женщинам перед появлением новых сексуальных партнеров. Схемы вакцинации для зарегистрированных в России вакцин даны выше.

Чаще всего прививать всех от ВПЧ заканчивают до совершеннолетия, однако в некоторых развитых странах календари предусматривают вакцинацию всех женщин до 25–26 лет [71].

В то время как эффективность вакцинации подростков бесспорна, особенно до начала половой жизни, ответ на вопрос, нужно ли прививаться взрослым, уже не столь однозначен. С точки зрения общественного здравоохранения и экономики государства прививать всех взрослых — это довольно дорогостоящее занятие с менее исследованной пользой для всех граждан, если сравнивать это с общественной пользой от массовой вакцинации детей и подростков. Поэтому для каждого взрослого это решение в первую очередь индивидуальное, которое основано на обстоятельствах жизни и финансовых возможностях.

Однако исследования касательно эффективности вакцинации против ВПЧ ведутся и для взрослых, так как нынешние взрослые ещё не успели застать программ по вакцинации от ВПЧ в подростковом возрасте, при этом карцинома шейки матки, вызывающаяся исключительно ВПЧ, — это одно из самых частых онкологических заболеваний, от которых умирают женщины [77]. Рак шейки матки — четвертое по числу смертей онкологическое заболевание у женщин: в 2018 году от него умерло примерно 311 000 женщин во всем мире [78].

Большинство взрослых женщин, получающих прививку от ВПЧ, уже встречались с несколькими штаммами ВПЧ и перенесли инфекцию бессимптомно, однако риск первичного или повторного инфицирования после 25 лет всё равно сохраняется [81]. Первичное и повторное инфицирование связано с появлением новых сексуальных партнеров в жизни женщины, поэтому женщине, имеющей средства на платную вакцинацию и планирующей новых сексуальных партнеров, стоит задуматься над этим вопросом [82].

Канадские рекомендации по вакцинации предписывают прививаться взрослым женщинам в том числе от 27 лет, если у них сохраняется повышенный риск инфицирования вирусом папилломы человека [83]. К таким факторам относят курение табака, курение марихуаны, иммуносупрессию и ВИЧ-инфекцию.

Прививаться ли взрослым мужчинам?

Кратко: до 26 лет — да, всем. От 27 до 45 лет — мужчинам, занимающимся сексом с мужчинами (МСМ) и тем, у кого серьезно нарушена работа иммунитета. Схемы вакцинации для зарегистрированных в России вакцин даны выше.

То, как развиваются ВПЧ-раки у мужчин, изучено хуже, чем то, как развивается рак шейки матки у женщин [111]. Также недостаточно данных по поводу того, насколько хорошо вакцинация от ВПЧ у мужчин предотвращает именно мужские раки. Поэтому национальные программы разных государств довольно редко включают вакцинацию мужчин от ВПЧ — лишь некоторые рекомендуют прививаться мужчинам до 25–30 лет, а большинство ограничиваются массовой прививкой подростков [71]. Однако известно, что прививка от ВПЧ предотвращает появление патологических изменений на гениталиях у молодых мужчин [84, 85, 86]. Кроме того, вакцинация мужчин может защитить от рака шейки матки их партнерш, так как мужчины играют значительную роль в передаче ВПЧ женщинам [76].

В Великобритании [87], Канаде [83] и Новой Зеландии [88] мужчинам от 25–27 лет рекомендуют прививку от ВПЧ, если те входят в группу риска по развитию рака ануса . К этой группе риска относятся те мужчины, которые занимаются сексом с мужчинами (МСМ). В Австралии в группы риска у мужчин от 27 лет входят не только МСМ, но также и мужчины с иммунокомпрометированными состояниями [89]. Это может значить, что у человека имеется серьезное заболевание иммунитета — первичный иммунодефицит. Также иммунокомпрометированное состояние может означать, что иммунитет подавлен лекарствами (они могут применяться, например, в лечении онкологических и ревматических заболеваний) или серьезным заболеванием — таким, как СПИД или рак [90].

В 2018 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) расширило показания для девятивалентной ВПЧ-вакцины (которая, однако, пока не зарегистрирована в РФ), так что теперь она может применяться у мужчин до 45 лет [91]. В российской инструкции к “Цервариксу” не указано пола — эта вакцина может применяться с 9 до 45 лет у всех [69]. Российская инструкция к четырехвалентному “Гардасилу” допускает применение у мужчин только до 26 лет [68].

ВИЧ-положительным

Кратко: до 26 лет — всем. От 27 до 45 лет — всем женщинам с ВИЧ-инфекцией и мужчинам с ВИЧ-инфекцией, имеющим секс с мужчинами (МСМ ВИЧ+). Схемы вакцинации для зарегистрированных в России вакцин даны выше.

Роль ВИЧ-инфекции в патогенезе рака шейки матки ещё не до конца ясна [92]. Однако известно, что ВИЧ-инфекция подавляет и без того низкий уровень иммунного распознавания ВПЧ. Тем самым ВИЧ-инфекция позволяет вирусу папилломы человека причинять больше вреда, чем он причиняет иммунокомпетентным женщинам.

Рак шейки матки встречается по крайней мере в 5 раз чаще у ВИЧ-положительных женщин, чем у ВИЧ-отрицательных, и это обстоятельство существенно не изменяется даже при использовании высокоактивной антиретровирусной терапии. Распространение ВПЧ прямо пропорционально зависит от степени иммуносупрессии, которую определяют по количеству особых клеток иммунной системы — CD4+ T-лимфоцитов.

Заболеваемость онкологическими заболеваниями у ВИЧ-положительных в США выше, чем у ВИЧ-отрицательных [93]. Рассмотрим те раки, которые вызываются ВПЧ.

Не все национальные рекомендации раскрывают факторы риска для необходимости прививки от 26–27 лет, просто заключая, что решение принимается врачом и пациентом совместно [72]. Открыто факторы риска перечисляются в канадских [83] и новозеландских рекомендациях, куда включают и ВИЧ-инфекцию [88].

Нужно ли прививаться, если в организме уже есть ВПЧ? А можно ли? Не сделать ли анализ на ВПЧ перед прививкой?

У людей, у которых в организме уже есть ВПЧ-инфекция, могут риск заразиться не только другими [82] типами ВПЧ, но и этим же типом ВПЧ — снова [95]. Кроме того, если в организме обнаружен один тип ВПЧ, это не значит, что прививка от остальных типов будет бессмысленна. Поэтому прививаться от ВПЧ, даже если в организме уже есть один из типов или несколько, всё равно нужно (в том случае, если вакцинация вам показана).

Стоит помнить, что по актуальным рекомендациям вакцины не помогают избавиться от ВПЧ [94]. Однако вакцину исследуют в том числе и на тех женщинах, у которых уже развилась дисплазия шейки матки в стадии CIN1 или CIN2 [96]. По данным этого метаанализа вероятность повторного возникновения дисплазии шейки матки значительно ниже у тех, кто был привит против вируса папилломы человека в рамках хирургического лечения дисплазии. Авторы метаанализа считают, что вакцинация против ВПЧ должна рассматриваться как вспомогательное лечение у тех пациенток, которым проводится хирургическое вмешательство по поводу дисплазии шейки матки от степени CIN2 или выше.

С другой стороны, прививаться от ВПЧ можно, если в организме уже есть ВПЧ. Инфекция не влияет на работу вакцины по выработке антител к другим типам ВПЧ [94].

Иногда перед прививкой просят сделать анализ. Выше мы разъяснили, почему он не нужен, — теперь рассмотрим правовую сторону этого вопроса. Не существует никаких нормативно-правовых документов, которые предписывали бы назначать анализ на наличие в организме ВПЧ перед прививкой от ВПЧ. Кроме того, по п. 2 ст. 16 Закона РФ от 07.02.1992 N 2300-1 “О защите прав потребителей” запрещается получение одной услуги (в том числе медицинской, в нашем случае — прививки от ВПЧ) обусловливать получением другой услуги (в нашем случае — анализа на ВПЧ) [97]. Требование сделать анализ на ВПЧ перед прививкой не только бессмысленно с медицинской точки зрения, но ещё и неправомерно.

Несмотря на то, что во время беременности прививку рекомендуют отложить на послеродовой период, анализ на беременность перед прививкой проводить не нужно [73].

Эффективность вакцинации показывает, сколько людей из привитых какой-либо вакциной заболели тем, от чего вакцина защищает. Если не заболел никто, значит, вакцина эффективна на 100 %. Для вируса папилломы человека вычисляют, сколько людей не заболело ВПЧ-раками. Наибольшая эффективность вакцинации против вируса папилломы человека установлена у тех, кто ещё не встречался с ВПЧ, — 97–100 % [72]. Если же рассмотреть и тех, кто уже начал половую жизнь и встречался с ВПЧ, то эффективность вакцинации в предотвращении ВПЧ-заболеваний существенно ниже — 44 / 61 %.

Есть и другой параметр — иммуногенность, благодаря которой можно понять, у скольких людей выработался иммунитет после прививки. У мужчин от 16 до 23 лет четырёхвалентная вакцина против ВПЧ так же успешно формирует иммунитет к этой инфекции, как и у женщин [98].

Вакцина против ВПЧ защищает не только от тех штаммов, против которых она предназначена, но также и от некоторых других, генетически связанных со штаммом ВПЧ 16-го типа [99] [100]. Такое явление называется перекрёстной защитой. Кстати, оно наблюдается не только для вакцины против ВПЧ, но также, к примеру, и для пневмококковой вакцины [101].

С другой стороны, иногда любят возразить: ну вот привьём мы от одной инфекции — так на её место другая придет. Такое явление называют заменой другими типами или штаммами [102]. По данным первого исследования также не происходит замены другими типами ВПЧ [99].

Все зарегистрированные в России вакцины против ВПЧ доказали свою безопасность не только в крупных клинических, но также в обширных постмаркетинговых исследованиях [72]. Действующим веществом всех вакцин от ВПЧ являются вирусоподобные частицы, которые имитируют капсид и не содержат генетического материала. Вакцины производятся в биологических системах с надёжными показателями безопасности.

По результатам всех клинических и постмаркетинговых исследований можно утверждать, что эти вакцины безопасные и хорошо переносятся за исключением незначительных местных реакций. Из общих реакций в постмаркетинговом наблюдении в США было зарегистрировано 6,8 случаев обмороков на 100 000 доз вакцины “Гардасил”, хотя у подростков обморок после вакцинации случается и после других вакцин [103]. Стоит также помнить о том, что причинно-следственная связь устанавливается не для всех случаев, когда регистрируются побочные эффекты, то есть побочный эффект может быть и не связан с фактом прививки.

Когда прививаться от ВПЧ нельзя?

Противопоказания к любым вакцинам обычно делят на три группы:

• индивидуальные аллергические реакции на компоненты вакцины
• сильная реакция на предыдущее введение этой же вакцины
• острые заболевания и обострения хронических заболеваний
• некоторые иммунокомпрометированные состояния — лишь для некоторых живых вакцин

Для вакцин от ВПЧ справедливы первые три группы, так как это не живые, а рекомбинантные вакцины.

Миф о бесплодии

Про вакцины от вируса папилломы человека существует миф о том, что они могут вызывать бесплодие. Миф появился благодаря исследованию о сниженной вероятности забеременеть у американских девушек от 25 до 29 лет [104]. Через полтора года после публикации редакция научного журнала отозвала это исследование с комментарием о том, что в исследовании обнаружили серьёзные недостатки в статистическом анализе и интерпретации данных [105].

Анализ проводился на основании опроса девушек. Им задавали всего лишь два вопроса: во-первых, были ли в их жизни беременности, роды, выкидыши, мертворождения, внематочные беременности или аборты. Во-вторых, девушек спрашивали о том, получали ли они когда-либо прививку против вируса папилломы человека. Как видно, дизайн исследования не подразумевал даже вопроса о том, пытались ли вообще девушки забеременеть. Также получилось неравномерное распределение по группам привитых от ВПЧ (118 человек) и не привитых от ВПЧ (582 человека). Как замечает сам автор отозванного исследования, одного только регрессионного анализа недостаточно для утверждений о причинах и следствии.